Merkezi yolla uygulanan CDP-kolin'in analjezik etkisinde nukleus rafe magnus'un rolü

Abstract

Ağrının kontrol edilmesi sürecinde santral kolinerjik sistem ve nikotinik asetilkolin reseptör (nAChR) alttiplerinin önemli rolleri bulunmaktadır. Laboratuvarımızda sitidin 5-difosfokolin (CDP-kolin) kullanılarak yapılan ağrı çalışmalarında da bu bulgu desteklenmiş ve CDP-kolin'in analjezik ve antihiperaljezik etkisine santral 7 nAChR'lerin aracılık ettiği ortaya konmuştur. Buna ek olarak beyin sapında yer alan Nukleus Rafe Magnus (NRM), kolinerjik innervasyon açısından zengin bir bölge olup, stratejik yerleşimi ve bağlantıları sebebiyle başta ağrı modülasyonu olmak üzere önemli fonksiyonlara sahiptir. Bu nedenle mevcut çalışma CDP-kolin'in intraserebroventriküler (i.s.v.) yolla uygulandığında meydana getirdiği analjezide NRM'un olası rolünü ve analjezik etkinin mekanizmasını aydınlatmak üzere planlanmıştır. Bu amaçla sıçanlarda akut ağrı modelinin kullanıldığı çalışmamızda NRM içine uygulanan kolinerjik, opioiderjik, gabaerjik ve serotonerjik antagonistlerin i.s.v. yolla uygulanan CDP-kolin'in analjezik etkisini değitirip değiştirmediğine bakılmıştır. Ayrıca i.s.v. yolla uygulanan CDP-kolin'in NRM bölgesinde asetilkolin (ACh) ve kolin miktarı üzerine olan etkisi de mikrodiyaliz çalışması yapılarak araştırılmıştır. Çalışmadan elde ettiğimiz bulgulara göre i.s.v yolla uygulanan CDP-kolin'in akut ağrı modelindeki analjezik etkisi NRM'da uygulanan nonspesifik nikotinik reseptör antagonisti mekamilamin, spesifik 7 nikotinik reseptör antagonisti metillikakonitin (MLA), nonspesifik opioid reseptör antagonisti nalokson, spesifik GABAB reseptör antagonisti CGP-35348 ve nonspesifik serotonerjik reseptör antagonisti metiserjid ön tedavileri ile önlenirken, nonspesifik muskarinik reseptör antagonisti atropin ön tedavisi bu etkiyi değiştirmemiştir. Buna ek olarak NRM'taki ekstraselüler kolin seviyesi i.s.v CDP-kolin uygulamasını takiben artmıştır. Sonuç olarak i.s.v. yolla uygulanan CDP-kolin'in akut ağrıdaki analjezik etkisinde NRM'un ve burada yer alan 7 nAChR'leri ile birlikte opioiderjik, gabaerjik ve serotonerjik reseptörlerin rolü ilk defa bu çalışma ile gösterilmiştir.

Central cholinergic system and nicotinic acethylcholine receptor (nAChR) subtypes play significant roles in the process of pain control. These findings have been supported by pain studies in our laboratory in which we demonstrated the mediation of central nAChRs in analgesic and antihypereralgesic effects of CDP-choline. In addition, Nucleus Raphe Magnus (NRM), a region with dense cholinergic innervation which is localized to brainstem, has important functions including pain modulation, due to its strategic location and presence of connections. Therefore, the present study was designed to identify the possible role of NRM in analgesia elicited by intracerebroventricularly (icv) -administered CDP-choline and the underlying mechanism of its analgesic effect. For this purpose, we investigated whether or not cholinergic, opioidergic, Gabaergic and serotonergic antagonists microinjected into NRM alter the analgesic effects of CDP-choline (icv) in the acute pain model in rats. The effect of CDP-choline (icv) on acethylcholine (ACh) and choline concentrations in NRM was analyzed by in vivo microdialysis study, as well. We found that the analgesic effect of icv-administered CDP-choline in acute pain model was prevented by pretreatments with the nonspesific nicotinic receptor antagonist mecamilamine, the spesific 7 nicotinic receptor antagonist methyllicaconitin (MLA), the nonspesific opioidergic receptor antagonist naloxone, the spesific GABAB receptor antagonist CGP-35348 and the nonspesific serotonergic receptor antagonist methysergide microinjected into the NRM, while pretreatment with the nonspesific muscarinic receptor antagonist atropin microinjected into the NRM did not alter CDP-choline's effect. In addition, extracellular choline concentrations in NRM were incerased after icv CDP-choline administration. In conclusion, our study shows for the first time the role of NRM and 7 nAChRs with opioidergic, GABAergic and serotonergic receptors located in the NRM in analgesic effect of intracerebroventricularly-administered CDP-choline in acute pain model.