Farklı direnç fenotiplerine sahip prostat kanseri hücre hatlarında apigenin ve fenetil izotiyosiyanat (PEITC) kombinasyonu ile oluşturulan prooksidan kanser terapi modeli etkinliğinin ve moleküler hedeflerinin araştırılması

Abstract

Kanser hücreleri sağlıklı hücrelerden farklı olarak artmış reaktif oksijen türleri (ROS) düzeyi ve yüksek endojen oksidatif strese karşı geliştirdikleri redoks adaptasyonu ile karakterizedir. Bu karakteristik, eşlik eden pek çok onkogenik regülasyon ile hem hücre içinde hem de tümör mikroçevresinde kanser progresyonuna katkı sağlamakla birlikte kanser spesifitesi yüksek bir terapötik stratejinin de temelini oluşturmaktadır. Kanser hücrelerinde normal hücrelerden farklı olarak endojen ROS düzeyinin yüksek olması, hücrelerde ROS artışıyla tetiklenen hücre ölümüne karşı kanser hücrelerini daha duyarlı hale getirmektedir. Prooksidan kanser terapi olarak adlandırılan bu tedavi modeli son yıllarda ilgi çeken çalışma konuları arasında bulunmaktadır. Bu kapsamda potansiyel prooksidan özellikleri nedeni ile bitkisel sekonder metabolitler olan flavonoidler dikkat çekmektedir. Prostat kanseri (PK), erkeklerde sık rastlanan bir solid doku kanseri olup güncel tedavi protokollerine rağmen metastatik kastrasyona dirençli PK (mKDPK)’nin tedavisinde hala klinik zorluklar yaşanmaktadır. Mevcut tez çalışmasında redoks adaptasyonu açısından farklı direnç fenotiplerine sahip PK hücre hatları (metastatik, hidrojen peroksit dirençli-metastatik ve mKDPK) ile prostatik epitel hücrelerinde bir flavonoid türü olan Apigenin ve antioksidan inhibisyon ajanı fenetil izotiyosiyanat (PEITC) kombinasyonuyla kanser hücreleri için arttırılmış redoks manipülasyonu sağlanarak PK’nde yenilikçi bir prooksidan kanser terapi modeli oluşturulmuş, modelin PK hücrelerindeki etkileri ile redoks ilişkili hedefleri ilk kez araştırılmış ve bulgular mKDPK’nın güncel tedavisinde kullanılan Cabazitaxel monoterapisinin prooksidan etkileriyle karşılaştırılmıştır. Redoks adaptasyonuna neden olan moleküler mekanizmalar belirlendikten sonra hücrelerde, terapilerin sitotoksik, apoptotik, oksidatif, mitokondriyal, anti-androjenik ve redoks adaptasyonu üzerindeki etkileri ve kullanılabilirliği değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, redoks adaptasyonunu hedef aldığı belirlenen, kanser seçici prooksidan etkinliği daha yüksek, PK için anti-androjenik etkili alternatif bir terapi modeli oluşturulmuştur.

Unlike healthy cells, cancer cells are characterized by increased reactive oxygen species (ROS) levels and redox adaptation to high endogenous oxidative stress. While this characteristic contributes to cancer progression both in the cell and tumor microenvironment with many accompanying oncogenic regulations, it also forms the basis of a therapeutic strategy with high cancer specificity. The high level of endogenous ROS in cancer cells, unlike normal cells, makes cancer cells more sensitive to cell death triggered by increased ROS levels. This treatment model, called prooxidant cancer therapy, has been among the research fields of interest in recent years. In this context, flavonoids, secondary plant metabolites, draw attention due to their potential prooxidant properties. Prostate cancer (PC) is a common solid tissue cancer in men. Despite the current treatment protocols, there have still been clinical challenges in treating metastatic castration-resistant PC (mCRPC). In the current thesis, enhanced redox manipulation was supplied for PC cell lines with different resistance phenotypes in redox adaptation (metastatic, hydrogen peroxide resistant-metastatic, and mCRPC cells) using a flavonoid species, Apigenin, combined with phenethyl isothiocyanate (PEITC), an antioxidant inhibiting agent. With the study, an innovative prooxidant cancer therapy model was generated for PC. Its effect and redox-related targets were investigated on PC cells for the first time, and the findings were compared with the prooxidant effects of Cabazitaxel monotherapy, which is used in the current treatment of mCRPC. After determining the molecular mechanisms that lead to redox adaptation, the usability of the therapies and their effects, including cytotoxic, apoptotic, oxidative, mitochondrial, anti-androgenic, and redox-targeted manipulations, were evaluated in the cells. As a result, an alternative therapy model was established with anti-androgenic effects and higher cancerselective prooxidant activity for PC, which was determined to target redox adaptation.