Glisil-Glutamin (Gly-Gln)'in kronik kullanımının kronik hafif stres modelinde depresyon benzeri davranış üzerine etkisi: Etkide serotonerjik ve glutamaterjik nörotransmitter sistemlerin aracılığı

Abstract

Depresyon tüm toplumlarda yaygın olarak görülen bir hastalıktır. Şu anda Dünya’da yaklaşık 400 milyon insanı etkilemektedir. Depresyon tedavisinde bugün kullanılan ilaçlar ile % 40 oranında cevap vermeyen bir hasta grubunun olması, tedavinin uzun sürmesi ve yaratmış olduğu ciddi yan etkiler değişik etki mekanizmasına sahip daha yenilikçi farmakolojik ajanlara ihtiyaç duyulmasına neden olmaktadır. Glisil-Glutamin (Gly-Gln), b-endorfin1-31’in yıkımı sonrasında sentezlenen iki amino asitli majör son ürünlerden birisidir. Gly-Gln ile ilgili daha önceden yapılan çalışmalarda, B-endorfin veya morfin ile oluşturulan solunum depresyonunun ve hipotansiyonun Gly-Gln tarafından azaltıldığı, morfin ile şartlandırılmış yer tercihini önlediği, morfine karşı gelişen toleransı, bağımlılığı ve yoksunluk sendromu bulgularını inhibe ettiği, beyinde serotonin düzeylerini anlamlı bir şekilde artırdığı tespit edilmiştir. Gly-Gln’in kronik depresyon üzerine olan muhtemel etkilerini taklit etmek amacıyla 250-300 gram ağırlığındaki erkek Sprague-Dawley cinsi sıçanlara 4 hafta boyunca her gün farklı bir stres kaynağı kullanılarak kronik hafif stres modeli uygulandı. Hayvanlar kontrol, stres ve Gly-Gln grubu olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Hayvanların stres düzeyleri ve Gly-Gln’in bu düzeylere olan etkileri davranışsal olarak püskürtme testi, bilye gömme testi, sukroz tercihi testi ve yükseltilmiş artı labirent testi kullanılarak değerlendirilirken, nörobiyolojik etkiler hipokampüste serotonin, prefrontal kortekste glutamat ve plazmada beyin kaynaklı nörotrofik faktör (Braindrived neurotrophic factor; BDNF) düzeyleri ölçülerek değerlendirildi. Davranış çalışmalarının sonucuna bakıldığında intraserebroventriküler (isv) yolla kronik olarak verilen Gly-Gln’in depresyon benzeri davranışları, lokomotor aktivite üzerinde herhangi olumsuz bir etki yaratmadan, anlamlı bir şekilde azalttığı gösterildi.Çalışmanın nörokimyasal aşamasında ise, hipokampus ve prefrontal korteksten alınan dokularda, Gly-Gln’in stres sonucu azalan serotonin düzeylerini arttırdığı, artan glutamat düzeylerini ise anlamlı bir şekilde baskıladığı, ayrıca nörogenesis bakımından çok önemli olan BDNF düzeylerinde anlamlı bir yükselme yarattığı gösterildi. Sonuç olarak Gly-Gln’in kronik stres uygulanan hayvanlarda oluşan depresyon benzeri davranışlar üzerinde oldukça etkili bir antidepresan etkinliği olduğu gösterildi. Gly-Gln ile yapılacak ileriki çalışmalarda depresyon üzerindeki etkinliğini hangi mekanizmalar üzerinden gösterdiğinin ortaya konulmasıyla, depresyon hastalığının hala net olarak bilinmeyen patofizyolojisine de ışık tutulacaktır.

Depression is a common disorder all around the World. It affects more than 400 million people. Serious side effects, long treatment periods and a group of patients who do not respond with 40% of the drugs used today for the treatment of depression, leads to the need for more innovative pharmacological agents with different mechanisms of action. Glycyl-Glutamine (Gly-Gln) dipeptite is one of the major end products of hydrolysis of B-endorphine 1-31. In the previous studies it was shown that administration of Gly-Gln can inhibit the cardiovascular depression caused by morphine; and also alleviate the respiratory depression caused by morphine and also inhibit conditioned place preference induced by morphine, attenuate the development of morphine dependence and tolerance and abolish the withdrawal symptoms and also increase brain serotonin levels. To mimic the possible effects of Gly-Gln on chronic depression, a chronic mild stress model was applied to male Sprague-Dawley rats weighing 250-300 grams, using a different stressor every day for 4 weeks. Animals were divided into 3 groups as control, stress and Gly-Gln group. The stress levels of the animals and the effects of Gly-Gln on these levels were behaviorally evaluated using the splash test, marble burying test, the sucrose preference test, and the elevated plus maze test, while the neurobiological effects were evaluated by measuring serotonin in the hippocampus, glutamate in the prefrontal cortex, and Brain-drived neurotrophic factor (BDNF) in the plasma. Considering the results of behavioral studies, it was shown that Gly-Gln given chronically by the intracerebroventricular (icv) route significantly reduced depressionlike behaviors without any negative effect on locomotor activity. In the neurochemistry stage of the study, it is also shown that Gly-Gln increases the serotonin impairment induced by stress, reduces the elevated levels of glutamate and increases BDNF levels which is highly important for neurogenesis, in the tissues of hippocampus and prefrontal cortex. As a result, it has been shown that Gly-Gln has a very effective antidepressant activity on depression-like behaviors in animals subjected to chronic stress. Further studies with Gly-Gln will shed light on the still unknown pathophysiology of depression.