Ratlarda bevacizumab uygulamasına sekonder hipertansiyon gelişiminde patogenez ve tedavi etkinliğinin araştırılması

Abstract

Rekombinant insan anti-VEGF-A monoklonal antikoru olan bevacizumab'ın, kemoterapi ile birlikte kullanıldığında serum VEGF seviyelerini ölçülemeyecek seviyelere kadar düşürdüğü ve farklı tümörlerde büyümeyi inhibe ettiği saptanmıştır. Hipertansiyon, bevacizumab'a bağlı yaygın görülen olumsuz bir yan etkidir. VEGF inhibitörüne sekonder gelişen hipertansiyon patogenezi iyice anlaşılmış değildir. Bu konuda çeşitli teoriler vardır. Bunlar; nitrik oksit teorisi, periferik vasküler rezistans teorisi, böbrek yetmezliği teorisi ve pre-eklampsi teorileridir. Biz çalışmamızda ratlar dabevacizumab uygulamasına sekonder hipertansiyon gelişiminde patogenez ve tedavi etkinliğinin araştırılmasını amaçladık. Çalışmamızda ratlar 3 gruba bölündü. Kontrol grubu, bevacizumabgrubu, bevacizumab+valsartan grubu. Kontrol grubu ile bevacizumab grubunun ortanca tansiyon değerleri karşılaştırıldığında ortanca tansiyon değerleri benzer bulundu (129.4/96.4-129/93.85, p>0,05). Kontrol grubu ile bevacizumab+valsartan grubu tansiyon değerleri karşılaştırıldığında kontrol grubunun ortanca tansiyon değerleri yüksek bulundu (129.4/96.4-106.3/81.1, p=0,03). Bevacizumab grubu ile bevacizumab+valsartan grubu tansiyon değerleri karşılaştırıldığında, bevacizumab grubunun ortanca tansiyon değerleri daha yüksek bulundu (129/93.85-106.3/81.1, p>0,05). Kontrol grubu ile bevacizumab grubu patolojik grade değerleri karşılaştırıldığında bevacizumab grubunun ortanca grade değerleri yüksek bulundu (0-2, p=0,00). Kontrol grubu ile bevacizumab+valsartan grubu patolojik grade değerleri karşılaştırıldığında bevacizumab+valsartan grubunun ortanca grade değerleri yüksek bulundu (0-2, p=0,00). Bevacizumab grubu ilebevacizumab+valsartan grubu patolojik grade değerleri karşılaştırıldığında bevacizumab+valsartan grubunun ortanca grade değerleri benzer bulundu (2-2, p>0,05).Çalışmamızda bevacizumab'a sekonder hipertansiyon gelişimini tespit ettik. Bevacizumab'a sekonder hipertansiyon gelişimi ve mekanizma olarak ön planda böbrek yetmezliği teorisinin var olduğunu düşündük. Fakat çalışmamızda serum NO, VEGF ve sFLT1 düzeylerinin ölçülmemiş olması diğer hipertansiyon gelişim teorilerinin bevacizumab'a sekonder hipertansiyon gelişim sürecindeki etkilerini değerlendirme dışı tutmuştur. Aynı zamanda bu çalışmada valsartan uygulamasının tansiyonu düşürdüğünü, fakat nefropati gelişimini engellemediğini gösterdik.

Bevacizumab, a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor when used in combination with cemoterapy has shown to decrease VEGF levels to undetectable levels, and inhibit the growth of different tumors. Hypertension is a common adverse effect of bevacizumab therapy. The pathogenesis of VEGF inhibitor-induced hypertension is not fully understood. Indeed, there are several suggestions including nitric oxide theory, peripheral vascular resistance theory, renal impairment theory, and pre-eclampsia theory. In our study, we aimed to investigate the pathogenesis and the treatment of bevacizumab induced hypertension in rats. Rats were divided into three groups. Control group, bevacizumab group, and valsartan plus bevacizumab group. When blood pressure values were compared between control group and bevacizumab group, the median values of blood pressure were found to be similar (129.4/96.4-129/93.85, p>0,05). When blood pressure values were compared between control group and bevacizumab+valsartan group, median blood pressure values were higher in control group(129.4/96.4-106.3/81.1, p=0,03). When blood pressure values were compared between bevacizumab and bevacizumab+valsartan group, median blood pressure values were higher inbevacizumab group (129/93.85-106.3/81.1, p>0,05). When pathological grade values were compared, the median pathological grade values were higher in the bevacizumab group then control group (0-2, p=0,00) similarly, the median pathological grade values were higher in the bevacizumab+valsartan group compared to control group (0-2, p=0,00). When pathological grade values were compared between bevacizumab group and bevacizumab+valsartan group, the median pathological grade values were found to be similar (2-2, p>0,05). As conclusion, we showed the development of secondary hypertension due to bevacizumab therapy. We think that most likely underlying mechanism is the renal impairment theory. Given the fact that wewere unable to detect the serum NO, VEGF and sFlt 1 levels, we could not rule out other possible theories in the development of hypertension. Alse, we detected in this study that the application of valsartan reduces blood pressure thouugh it could not prevent nephropathy.