Fenilalanin metabolizma bozukluğu olan olguların BH4 yükleme testine cevaplılığı ve moleküler analizlerle ilişkisinin retrospektif incelenmesi

Abstract

Hiperfenilalaninemi (HFA), esansiyel bir aminoasit olan fenilalaninin karaciğerde tirozine dönüşümünü sağlayan fenilalanin hidroksilaz enzimi (PAH) veya bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiyopterinin (BH4) eksikliği sonucu ortaya çıkan otozomal resesif kalıtılan metabolik hastalıktır. Bu çalışmada; fenilalanin metabolizma bozukluğu olan hastaların demografik özellikleri, klinik fenotipleri, genotipleri, aldıkları tedaviler, tanı anındaki kan fenilalanin düzeyleri, izlemdeki ortalama kan fenilalanin düzeyleri, BH4 yükleme testine yanıtlılıkları, mental düzeyleri ve takip durumları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Çalışmada, özellikle genetik incelemesi yapılan hastalarda, altta yatan mutasyonun bilinmesi durumunda BH4 yükleme testine yanıtlılık konusunda daha sağlıklı kararlar verilip verilemeyeceğinin ortaya çıkarılması amaçlanmıştır. Bursa Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Metabolizma polikliniğine 01.06.2011-01.11.2018 tarihleri arasında başvuran fenilalanin metabolizma bozukluğu olan 329 hasta değerlendirmeye alındı. Bu hasta grubunun 242 tanesinden mutasyon analizi çalışıldı. BH4 yükleme testi 329 hastanın 82’sine (%25) yapılmış olup yapılanların 51’i (%62,2) BH4 testine yanıtlı olarak kabul edilmiştir. BH4 testine yanıt verenlerin 41’i (%80,4) hafif HFA, 7’si (%13,7) hafif PKU, 3’ü (%5,9) ise klasik PKU fenotipindeydi. Hastalarımızda en sık görülen mutasyon IVS10-11G>A olarak saptanmıştır. BH4 tedavisi alan hastaların alelleri incelendiğinde en fazla sayıda c.1169A>G, c.782G>A olduğu görüldü. Bu aleli sırasıyla IVS10-11G>A, c.721C>T, c.898G>T, c.631C>A alelleri takip etti. Sonuç olarak bu çalışmada; genetik mutasyon analiziyle BH4 yanıtlılık durumunun öngörülmesinin mümkün olabileceği gösterilmiştir. PAH enzim aktivitesi yüksek olan hafif HFA ve hafif PKU’lu hastaların BH4 yükleme testine daha yüksek oranda yanıt verdiği görülmüştür. HFA nedeniyle izlenen hastaların kan fenilalanin değeri yükselme eğilimine girdiğinde bu çalışmada iii BH4 yanıtlılığı ile ilişkili bulunan genotiplere sahip hastalarda BH4 yükleme testi ve BH4 tedavisi akılda tutulmalıdır.

Hyperphenylalaninemia (HPA) is an autosomal recessive inherited metabolic condition characterized by either deficiency of phenylalanine hydroxylase (PAH), an enzyme responsible for the conversion of an essential amino acid, phenylalanine, to tyrosine in the liver, or deficiency of its cofactor, tetrahydrobiopterin. In this study, demographic features, clinical fenotypes, genotypes, treatments, blood phenylalanine levels at the time of diagnosis, average blood phenylalanine levels during follow-up sessions, BH4 responsiveness, mental status and continuity of the care in patients with phenylalanine metabolism disorders were retrospectively evaluated. The purpose of this study was to investigate the possibility of BH4 loading test response prediction by different genetic mutations. We collected detailed data of 329 patients with phenylalanine metabolism disorder, referred to Pediatric Metabolism Clinics at Bursa Uludag University, Faculty of Medicine between 1 June 2011 and 1 November 2018. Mutation analysis was performed for 242 of them. BH4 loading test results of 82 (%25) of 329 patients revealed that 51 (%62.2) of the tests were positive. Of the patients with a positive BH4 loading test, 41 patients (%80.4) showed mild HPA phenotype, 7 of them (%13.7) showed mild PKU phenotype and 3 of them (% 5.9) showed classic PKU phenotype. The most common mutation was IVS10-11G>A for all patients included in the study. The most common mutations for the patients who underwent BH4 treatment were c.1169A>G, c.782G>A, IVS10-11G>A c.721C>T, c.898G>T, c.631C>A respectively. v To conclude; in this study, it was shown that it is possible to estimate BH4 loading test response by genetic mutation analysis. The patients with higher enzyme levels which were grouped into mild HPA or mild PKU had a higher tendency of positive test results. We should consider BH4 loading test or BH4 treatment for those patients whose blood phenylalanine levels tend to increase during follow-ups.