Sıçanlarda deneysel spinal kord iskemisinde MK 801'in nöron koruyucu etkilerinin incelenmesi

Abstract

İskemik spinal kord hasarı (İSKH)'na bağlı parapleji sıklıkla torakolomber aorta cerrahisi sonrası görülebilen ağır sekelli bir komplikasyondur ve patofizyolojisinde eksitator aminoasitlerin kötüleştirici etkileri gösterilmiştir. Eksitotoksisiteyi engellemek amacıyla (N-metil-D-Aspartat) NMDA reseptör antagonistlerinin etkinlikleri çeşitli serebral ve spinal kord deneysel hayvan modellerinde gösterilmiştir. MK-801 potent bir nonkompetetif NMDA reseptör antagonistidir ve doku kültüründe ve hayvan serebral ve spinal iskemi modellerinde iskeminin eksitotoksik etkilerini engellediği gösterilmiştir. Bu çalışmada , sıçanlarda 17 dakika süreyle arkus aorta ve aynı anda sol subklavian arter kliplemesi yoluyla iSKH oluşturularak, ISKH'ndan 10 dakika önce 1mg/kg/i.v dozda verilecek MK-801'in nöroprotektif etkiliği incelenmiştir. Bu amaçla, 350-480 gr ağırlığındaki 21 adet Sprague-Dawley erkek sıçana genel anestezi altında torakotomi yapılarak 17 dakika süreyle eşzamanlı arkus aorta ve sol subklavian arter kliplemesi yapıldı. Sıçanlar 2 gruba ayrıldılar; kontrol grubu (n=8) hayvanlara sadece SF verildi; deney grubu (n=8) hayvanlara kliplemeden 10 dakika önce 1 mg/kg/i.v dozda MK-801 verildi. Tüm sıçanların arka ayaklarının motor ve duyusal fonksiyonları 6. saatte, 24.saatte ve takiben günlük olarak reperfüzyonun 96. saatine dek kaydedildi. Hayvanlar reperfüzyonun 96. saatinde sakrifiye edilerek spinal kordları histopatolojik olarak incelendi. Kontrol grubu sıçanların tümünde parapleji görüIürken MK-801 verilen deney grubundaki sıçanlarrı norolojik fonksiyonları kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha iyiydi. Histopatolojik incelemede kontrol grubu sıçanların lombergri cevherinde şiddetli noronal nekroz saptanırken, MK-801 grubunda sıklıkla hafif veya orta derecede hasar saptandı. Bu sonuçlar, iSKH öncesi tek doz olarak verilen MK-801'in önemli bir nöron koruyucu etki sağlayabileceğini ve spinal kordun yapısal bütünlüğüne önemli bir iskemik tehdit oluşturabilecek cerrahi işlemler esnasında klinik olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

Spinal cord ischemic injury (ISCI) with resulting paraplegia represents a catastrophic complication which may occur following surgery of thoracolumbar aorta. Excitotoxic mechanisms have been shown to have deleterious effects in the pathophysiology. NMDA receptor antagonists have been demonstrated efficacy in several animal models of cerebral or spinal cord ischemia. MK-801 is a potent noncompetetive NMDA receptor antagonist that blocks the excitotoxic sequela of ischemia in tissue culture and animal models of cerebral ischemia, reduces infarct size and improves neurological outcome. The aim of the present study is to analyse the neuroprotective effect of MK-801 that was administered at a dose of 1mg/kg/i.v 10 minutes before !SCI. Under general anesthesia 21 Sprague-Dawley male rats weighing 350-480 gr underwent left subclavian artery plus aortic arc clipping for 17 minutes for induction of ISCI. The rats were randomized into two groups as follows; control (n=8) animals received only vehicle; experiment (n=8) animals received 1mg/kg/i.v MK-801 10 minutes before clipping. Assesment of motor and sensory functions in the hindlimbs of all rats were performed at 6h, 24h, and then daily up to 96 h of reperfusion. Animals were assigned to sacrifice at 96h of reperfusion and spinal cords were harvested for histopathological examination. While all control rats suffered paraplegia, MK-801 treated rats had significantly better neurological function compared to the control. Histopathology disclosed severe neuronal necrosis in the lumbar gray matter of control rats, whereas MK-801 treated rats suffered usually mild to moderate injury. These results demonstrate that a single dose of MK-801 given before ISCI may afford significant neuroprotection in a setting of ISCI and should be considered for clinical use during surgical procedures that pose an ischemic threat to the structural integrity of the spinal cord.