Yaygın değişken immün yetmezlik ve mide kanseri arasındaki moleküler bağlantının entegratif biyoinformatik analizlerle araştırılması

Abstract

Yaygın Değişken İmmün Yetmezlik (CVID), azalmış antikor üretimi ile karakterize olan primer immün yetmezlikler arasında en yaygın türdür. Artan kanıtlar, CVID hastalarının sağlıklı popülasyona göre mide kanserine daha yatkın olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, iki hastalık arasındaki ortak moleküler mekanizma henüz aydınlatılamamıştır. İki hastalığın altında yatan ortak moleküler risk faktörlerinin tanımlanması, CVID ile ilişkili mide kanseri için riskleri olan bireyleri sınıflandırarak ve yeni translasyonel yaklaşımlar geliştirerek önemli halk sağlığı etkilerine sahip olabilir. Bu tez çalışmasının amacı CVID ve mide kanseri arasındaki ilişkide etkin rol oynayan aday ortak moleküler biyobelirteçleri ve moleküler yolakları tanımlamaktır. Bu amaçla CVID ve mide kanseri için veri setleri NCBIGEO veri tabanından belirli kriterlere göre seçilerek biyoinformatik araçlarla kapsamlı bir şekilde analiz edilmiştir. Diferensiyel eksprese olan genlerin (DEG) analizi ‘R’ yazılımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir ve ortak DEG'lerin fonksiyonel yolak zenginleştirme analizleri için NetworkAnalyst ve Ingenuity Pathway Analysis (IPA) yazılımları kullanılmıştır. Cytoscape yazılımı ile network görselleştirilerek hub genler tanımlanmıştır. Ayrıca, hub genleri hedef alan ortak miRNA biyobelirteçleri de mirDIP veri tabanı ile araştırılmıştır. Analiz sonucunda mide kanseri ve CVID veri setlerinde farklı gruplamalar sonucunda birçok ortak DEG ve moleküler yolak belirlenmekle beraber üç hub genin (MZB1, GBP1, CXCL10) ve üç mikroRNA’nın (hsa-miR-3659, hsa-miR-4483, hsa-miR-6790-5p) iki hastalığın moleküler etiyolojisinde ortak rolü olabileceği in silico olarak gösterilmiştir. Ayrıca, bu genlerin IPA analizinde “apoptoz”, “bağışıklık hücrelerinin ölümü” ve “sistemik otoimmün sendrom” gibi yolaklarda rol oynadığı da tespit edilmiştir. Sonuçlarımız, in vivo ve/veya in vitro çalışmalarla doğrulanması gereken CVID ve mide kanseri için aday ortak moleküler mekanizmalar için umut verici in silico kanıtlar vurgulamaktadır.

Common Variable Immunodeficiency (CVID) is the most common type among primary immunodeficiencies and increasing evidence shows that CVID patients are more predisposed to gastric cancer than the healthy population. Efforts to identify unknown shared molecular mechanisms underlying both diseases may have significant public health implications by stratifying individuals that have risks for CVID-related gastric cancer and developing new translational approaches. Thus, we aimed to define candidate common molecular biomarkers and molecular pathways that may have a role in the relationship between CVID and gastric cancer by bioinformatics analysis. Data sets used in the study were retrieved from the NCBIGEO database and differentially expressed genes (DEG) analysis was performed using ‘R’ software. NetworkAnalyst and Ingenuity Pathway Analysis (IPA) software were used for functional pathway enrichment analyzes of common DEGs. The hub genes were identified and visualized by Cytoscape software. Common miRNAs targeting hub genes were also investigated by the mirDIP database. Our results revealed many common DEGs and molecular pathways that may contribute to the development of both diseases. Also, we prioritized three hub genes (MZB1, GBP1, CXCL10) and three microRNAs (hsa-miR-3659, hsa-miR-4483, hsa-miR-6790-5p) suggesting a common role in the molecular etiology of the two diseases. In addition, IPA analysis suggests the involvement of the identified hub genes in pathways such as "apoptosis", "death of immune cells" and "systemic autoimmune syndrome". Our results highlight promising in silico evidence for candidate common molecular mechanisms for CVID and gastric cancer, which should be confirmed by in vivo and/or in vitro studies.