Spinal musküler atrofi (SMA) tedavisinde yeni yaklaşımlar ve onaylı ilaçlar

Abstract

Spinal musküler atrofi (SMA), survival motor neuron (SMN1) genindeki delesyonlar veya mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir nöromusküler bir hastalıktır. Çocuk ölümlerinin en yaygın kalıtsal nedenidir. SMN1, tüm ökaryotik organizmaların genomunda tek kopya olarak bulunur. Genomik duplikasyon ile ikinci bir gen SMN2 insanlarda ortaya çıkmıştır. Hastaların yaklaşık %95’i SMN1 geninin ekzon 7’sinde homozigot delesyonlara sahiptir. Bundan dolayı SMN proteini yeterli miktarda üretilemez. SMN2, ekzon 7’deki sübstitüsyondan (C-T) dolayı küçük miktarda fonksiyonel SMN proteini üretir. SMA; başlangıç yaşı, motor gerilemenin şiddeti ve beklenen yaşam süresine göre beş tip (0-IV) olarak sınıflandırılmaktadır. Tip I (Werding-Hoffmann) en ciddi formudur ve özellikle yenidoğanları etkilemektedir. SMA hastalarındaki fenotipik değişkenlik, SMN2 geninin kopya sayısı ile ilişkilidir. SMN2’nin kopya sayısı hastalığın şiddeti ile korelasyon göstermektedir. SMN proteini, nöronal hücrelerde mRNA transportu, RNA metabolizması gibi anahtar düzenleyici rollere sahiptir. Günümüzde SMA tedavisi için ana hedef; küçük moleküller, oligonükleotidler ve gen replasmanı ile motor nöronlarda SMN seviyesini artırmaktır. SMA tedavisi için kök hücre çalışmaları da yapılmaktadır. FDA, 2016 yılından beri SMA tedavisi için üç yeni ilaç onayladı. Bu ilaçlar; nusinersen (oligonükleotit), onasemnogene abeparvovec xioi (gen replasmanı) ve risdiplam (SMN2 gen modülatörü)’dır. İlaçların etkililiğinde erken tanı önemli bir role sahiptir. SMN bağımlı terapötik yaklaşımlar presemptomatik olarak uygulandığında motor nöron disfonksiyonları reversible olabilir.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disease lead to by deletions or mutations in the survival motor neuron (SMN1) gene. SMA is the most common inherited cause of childhood mortality. SMN1 exists as a single copy in the genome of all eukaryotic organisms. Genomic duplication causes a second gene, SMN2 in humans. Approximately 95% of SMA patient has homozygous deletions in exon 7 of SMN1. Thus, SMN protein can’t be produced sufficiently. SMN2 produces a small amount functional SMN protein due to substitution (C-T) in exon 7. SMA is classfied into five types (0-IV) based on age of onset, severity of motor decline and life expectancy. Type I (Werding-Hoffmann) is the most severe and primarily affects infants. Phenotypic variability in SMA patients is also associated with the copy number of the SMN2 gene. The copy number of SMN2 correlates with the severity of the disease. The SMN protein has a key regulator roles such as mRNA transport, RNA metabolism in neuronal cells. Currently, the main target for SMA treatment is to increase SMN protein level in motor neuron cells with small molecules, oligonucleotides, and gene replacement. Stem cell studies are performed as well for SMA treatment. FDA has approved three drugs in the SMA treatment since 2016. These drugs are nusinersen (oligonucleotide), onasemnogene abeparvovec-xioi (gene therapy), and risdiplam (SMN2 gene modifier). Early diagnosis has important role in drugs efficacy. Motor neuron dysfunctions may be reversible when SMN-dependent therapeutic approaches can be applied presymptomatically.