Anjiyotensin reseptör antagonisti alan evre 1 hipertansif diyabetik nefropatili hastalarda karvedilol tedavisinin etkinliğinin anjiyotensin konverting enzim inhibitörleriyle karşılaştırılması

Abstract

Günümüzde diyabetik nefropati tedavisinde; etkinliği kanıtlanmış anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ve anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri (ACEİ) yaygın olarak kullanılmaktadır. Son çalışmalar ise karvedilol gibi üçüncü jenerasyon beta blokerlerin diyabetik hastalarda kullanımının ilave avantajlar sağlayabileceğini düşündürmektedir. Karvedilolün esansiyel hipertansif hastalarda antiproteinürik etkinliği bilinmesine karşın, diyabetik nefropatili (DN) hastalarda bu konuyla ilgili araştırma yapılmamıştır. Çalışmamız, tip 2 diyabetes mellituslu (DM), mikroalbuminürisi (MA) ve evre 1 hipertansiyonu (HT) olan hastalarda; nefroprotektif ve antihipertansif etkinliği kanıtlanmış ARB (losartan) tedavisinin, ACEİ (silazapril) ve karvedilol ile kombinasyonunun başta kan basıncı (KB) olmak üzere, proteinüri ve metabolik parametreler üzerine aditif etkilerini kısa dönemde değerlendirmek ve karşılaştırmak üzere planlandı. Çalışmaya, tip 2 diyabetik, evre 1 hipertansif (sistolik KB: 140–159 mmHg, diyastolik KB: 90–99 mmHg) ve 30–300 mg/gün albuminürisi olan 56 hasta alındı. Hastalardan yalnızca 30 tanesi çalışmayı tamamlayabildi. Tüm hastalar tedavi ve randomizasyon öncesi 2 hafta süreyle diyet ve yaşam tarzı değişiklikleriyle izleme alındı. 2 haftalık izlem süresinden sonra tüm hastalara losartan 50 mg/gün tek doz olarak başlandı. 6 hafta kadar bu tedaviyi alan hastalar, 6. haftanın sonunda 3 gruba randomize edildi. Birinci gruptaki hastalarda (Grup 1)-(n=10); losartan dozu 100 mg/gün’e artırıldı. İkinci gruptaki hastalara (Grup 2)-(n=10) losartan 50 mg/gün tedavisine ilave olarak karvedilol 25 mg/gün tedavisi başlandı. Üçüncü grupta (Grup 3)-(n=10) losartan 50 mg/gün tedavisine ilave olarak silazapril 5 mg/gün tedavisi başlandı. Randomizasyon sonrası hastalar 6 hafta izleme alındı. 6. haftanın sonunda çalışma sonlandırıldı. Araştırmamızda her üç grupta da losartan 50 mg verilen dönemde ve randomizasyon sonrası tedavi döneminde sistolik kan basıncı (SKB) ve diyastolik kan basıncı (DKB) değerlerindeki düşüşler istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,05). Tedavi sonrası en fazla SKB ve DKB düşüşleri grup 3’te (SKB: 16,5± 7,4; DKB: 10,5±2,8), en az düşme de grup 1’de (SKB: 9±6,1; DKB: 3±4,8) gözlendi. Her üç grupta randomizasyon sonrası dönemde, losartan 50 mg verilen dönemden farklı olarak MA’de anlamlı düşüşler saptandı (p<0,05). Gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,15). Kreatinin klirensinin her üç grupta da randomizasyon sonrası tedavi döneminde anlamlı olarak yükseldiği gözlendi (p<0,05). Losartan 50 mg verilen dönemde ve ilaçsız izlem periyodunda böyle bir etki saptanmadı. Vücut kitle indeksi (VKI), açlık kan şekeri (AKŞ) ve glikozile hemoglobin (A1c) düzeylerinde yüksek doz losartan alan grupta anlamlı düşüş saptanırken, diğer gruplarda farklılık gözlenmedi. Bu farklılık; yüksek doz losartan alan grupta diyete uyum ve kilo kontrolünün, diğer gruplara göre daha başarılı olmasına bağlandı. Gruplar arasında tedavi ile diğer metabolik parametrelerde anlamlı fark saptanmadı. Bulgularımız karvedilolün; tip 2 diyabete bağlı nefropatide, etkinliği kanıtlanmış olan ARB tedavisi ile kombine edilebileceğini göstermiştir. Bu kombinasyonun, DN tedavisinde kullanılan diğer kombinasyon tedavilerine (yüksek doz ARB ve ARB+ACEİ) göre etkinlik ve yan etki açısından farklı olmadığı belirlenmiştir.

Angiotensin receptor blockers (ARBs) and angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) with established efficacy are currently used in the treatment of diabetic nephropathy. Recent studies suggest that additional benefits may be achieved with the administration of third generation betablockers, including carvedilol, in diabetic patients. Although carvedilol is known to have antiproteinuric activity in patients with essential hypertension, this activity was not investigated in patients with diabetic nephropathy (DN). The present study was planned to evaluate and compare short term additive effects of ARB (losartan) therapy with established nephroprotective and antihypertensive activity, and ACEI (cilazapril) and carvedilol combination on primarily blood pressure (BP) and proteinuria and metabolic parametres in patients with type 2 diabetes mellitus (DM), microalbuminuria (MA) and stage 1 hypertension (HT). Fifty-six patients with type 2 diabetes, stage 1 hypertension (systolic BP: 140 – 159 mmHg, diastolic BP: 90 – 99 mmHg) and albuminuria of 30 – 300 mg/day, were enrolled in the study. Only 30 of the patients completed the study. All patients were included in a follow-up period of 2 weeks prior to treatment and randomization, with diet and life style modifications. After the 2 week follow-up period, all patients were started on losartan 50 mg/day as a single dose. Patients receiving this treatment for approximately 6 weeks were randomized to 3 groups at the end of week 6. Patients in the first group (Group 1) (n = 10) had a losartan dose increase to 100 mg/day. Patients in the second group (Group 2) (n = 10) were started on carvedilol 25 mg/day in addition to losartan 50 mg/day. Cilazapril 5 mg/day was started in the third group (Group 3) (n = 10) in addition to losartan 50 mg/day treatment. Patients were followed-up for 6 weeks post-randomization. The study was terminated at the end of 6 weeks. Our investigations showed that in all three groups, during the losartan 50 mg treatment period and post-randomization treatment period, the decreases in systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) were statistically significant (p < 0,05). In the post-treatment period greatest decreases in SBP and DBP were seen in group 3 (SBP: 16,5 ± 7,4; DBP: 10,5 ± 2,8), and smallest decreases were seen in group 1 (SBP: 9 ± 6,1; DBP: 3 ± 4,8). In all three groups significant decreases were found in MA in the post-randomization period, as opposed to the period when losartan 50 mg was administered (p < 0,05). There was no significant difference between groups (p > 0,15). Creatinine clearance was found to increase in all three groups significantly in the post-randomization treatment period (p < 0,05). This effect was not seen in the losartan 50 mg period and in the non-pharmacological follow-up period. Whereas significant decreases were found in the high dose losartan group in terms of body mass index (BMI), fasting blood glucose (FBG) and glycosylated hemoglobin (A1c) levels, no difference was observed in other groups. This difference was explained by diet compliance and weight control being better in the high dose losartan group, when compared with other groups. There was no significant difference between treatment groups in terms of other metabolic parametres. Our findings show that in nephropathy due to type 2 diabetes, carvedilol can be combined with ARB treatment with established efficacy. This combination was not found to be different than other combination treatments (high dose ARB and ARB + ACEI) used in DN treatment, in terms of efficacy and side effects.