Lokal ileri evre baş-boyun kanserinde akselere fraksiyonasyon

Abstract

Lokal ileri evre (Evre lll-IV) operabl baş-boyun kanserlerinde standart tedavi cerrahi ve gerekli durumlarda postoperatif radyoterapidir. Kombine yaklaşım ile 5 yıllık sağkalım oranı birçok seride %40-60 olarak bildirilmekle birlikte, olguların yarısı cerrahi olarak rezektabl değil ya da eşlik eden hastalıklar nedeniyle inoperabldır. Bunun yanı sıra baş-boyun bölgesindeki organların fonksiyonları ve kozmetik nedenlerle de cerrahiyi hastalar istemeyebilmektedirler. Bu bölge tümörlerinde lokal kontrol tedavinin en önemli bölümünü oluşturmakta ve cerrahi dışında en önemli lokal tedavi modalitesi olan radyoterapi çoğunlukla ana tedavi modalitesi olmaktadır. Radyoterapinin başarısını arttırmak üzere kemoterapi ile kombine edilmesi ve/veya standart dışı radyoterapi uygulamalarının etkinliği araştırılmaktadır. Radyasyonun etkinliğinin arttırılması amacıyla yapılan modifikasyonlardan birisi de toplam tedavi süresinin kısaltılmasını amaçlayan akselere (hızlandırılmış) radyoterapi (ART) uygulamalarıdır. Radyobiyolojik araştırmalar, toplam tedavi süresinin kısaltılmasının akselere repopülasyondan kaynaklanan tümör rezistansını önlediğini göstermiştir. Bu çalışmada kliniğimizde uygulanan akselere radyoterapi uygulamasının sonuçları irdelenecektir. Ekim 1995 ve Aralık 1999 tarihleri arasında, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı'na başvuran ve definitif ya da postoperatif adjuvan radyoterapi uygulanan lokal ileri evre baş-boyun kanserli 105 olgu çalışmaya dahil edildi. Olgulardan 38'ine definitif radyoterapi uygulanırken 67'sine postoperatif radyoterapi uygulanmıştır. Tüm olguların yaş ortalaması 60 (Medyan 62; sınırlar 30-83), 90'ı (%86) erkek ve 15'i (%14) kadın idi. Definitif grupta haftada 6 gün (Akselere; Pazartesi-Cumartesi) ile tedavi edilen olgu sayısı 25 (%66) ve haftada 5 gün (Konvansiyonel; Pazartesi-Cuma) ile tedavi edilen olgu sayısı ise 13 (%34). Postoperatif radyoterapi uygulanan olgulardan 17'sine (%25) konvansiyonel ve 50'sine (%75) akselere tedavi uygulandı. Definitif radyoterapi programına alınan olgularda 1,8-2 Gy'lik fraksiyonlarla toplam tümör dozu 66-70 Gy ve postoperatif adjuvan tedavi uygulanan olgular ise yine 1,8-2 Gy'lik fraksiyonlarla toplam 60 Gy olacak şekilde tedavi tamamlandı. Tedavi bitiminde yapılan değerlendirmede definitif radyoterapi ile tedavi edilen olgularda akselere grubunda olanlarda %60, konvansiyonel grubunda olanlarda ise %54 tam yanıt elde edildi, ancak aradaki fark anlamlı bulunmadı (p=0,490). Akselere grubundan bir olguda (%4) tedavi bitiminden 14 ay sonra lokal nüks saptanırken konvansiyonel grubta lokal-bölgesel nüks saptanmadı (p=0,628). Her iki grupta ise birer olguda uzak metastaz saptandı (p=0,573). Eylül 2001 'de yapılan değerlendirmede akselere grubunda 10 olgunun (%40) ve konvansiyonel grubunda ise 4 olgunun (%31) sağ olduğu saptandı (p=0,423). Akselere grupta ortalama genel sağkalım 21 ay (Medyan 17 ay; sınırlar 3-55 ay) ve konvansiyonel grubta ise yine 21 ay (Medyan17 ay; sınırlar 4-57 ay) bulundu (p=0,872). Cox regresyon modeli ile tek değişkenli analizde sağkalım üzerinde tümör yerleşimi (p=0,038), KPS (p=0,010), radyoterapiye yanıt (p=0,000), alkol kullanımı (p=0,050), tedavi bitimindeki hemoglobin (Hb) düzeyi (p=0,014), kilo kaybı (p=0,049), radyoterapiye ara verilmesi (p=0,003) ve cilt fibrozisi (p=0,004) anlamlı bulundu. Çok değişkenli analizde ise radyoterapi şeması anlamlıya yakın bulunurken (p=0,052), radyoterapiye ara verilmesi (p=0,024), eşzamanlı kemoterapi (p=0,050), radyoterapi sonrası reziduel tümör varlığı (p=0,046) ve radyoterapi sırasındaki Hb düzeyi (p=0,038) anlamlı bulundu. Postoperatif adjuvan radyoterapi uygulanan konvansiyonel gruptan 2 olguda (%12) ve akselere grubta yine 2 olguda (%4) lokal-bölgesel nüks saptandı (p=0,265). Her iki grupta izlem süresince birer olguda uzak metastaz saptandı (p=0,446). Eylül 2001 'de yapılan değerlendirmede konvansiyonel grubta 11 (%65) ve akselere grubta 31 (%62) olgunun sağ olduğu saptandı. Konvansiyonel grup için ortalama genel sağkalım 28 ay (Medyan 23 ay; sınırlar 4-57 ay) ve akselere grup için yine 28 ay (Medyan 27 ay; sınırlar 4-54 ay) bulundu (p=0,541 ). Cox regresyon model ile tek değişkenli analizde lokal nuks üzerinde erkek cinsiyet (p=0,041 ), adjuvan kemoterapi almış olmak (p=0,031) ve alkol (p=0,016) anlamlı faktör bulunurken çok değişkenli analizde anlamlı faktör bulunamadı. Sağkalım üzerinde tek değişkenli analizde radyoterapi sonrası Hb düzeyi (p=0,012), ek hastalık (p=0,023), KPS (p=0,006), adjuvan kemoterapi (p=0,012) ve tümör gradı (p=0,039) anlamlı bulundu. Çok değişkenli analizde ise sağkalım üzerinde anlamlı olan faktörler KPS (p=0,008), patolojik evre (p=0,020), kilo kaybı (p=0,004), radyoterapiye ara verilmesi (p=0,000), tümör yerleşimi (p=0,047), ek hastalık (p=0,010), adjuvan kemoterapi verilmiş olması (p=0,000) ve mukozit (p=0,006) şeklinde idi. Tüm olgular ele alındığında Cox regresyon model ile tek ve çok değişkenli analizde uzak metastaz üzerinde etkili anlamlı faktör saptanmadı. Lokal-bölgesel kontrol üzerinde tek değişkenli analizde radyoterapiye yanıt (p=0,050), alkol (p=0,013) ve adjuvan kemoterapi (p=0,007) etkili bulunurken çok değişkenli analizde anlamlı faktör bulunamadı. Sağkalım üzerinde ise tek değişkenli analizde 55 yaş üstü (p=0,034), KPS (p=0,000), tümör yerleşim yeri (p=0,005), opere edilmemiş olması (p=0,025), radyoterapiye yanıt (p=0,000), radyoterapi sırasındaki Hb düzeyi (p=0,023), radyoterapi sonrası Hb düzeyi (p=0,035), ek hastalık (p=0,020), cerrahinin üniversite dışı yapılmış olması (p=0,021), radyoterapi süresi (p=0,001), adjuvan kemoterapi (p=0,001 ), mukozit (p=0,003), cilt fibrozis (p=0,007) ve radyoterapiye ara verilmesi (p=0,000) anlamlı faktörler olarak bulundu. Çok değişkenli analizde ise KPS (p=0,039), radyoterapi sırasında Hb düzeyi (p=0,001) ve nodal evre (p=0,002) sağkalım üzerinde etkili faktörler idi. Erken ve geç komplikasyonlar açısından akselere ve konvansiyonel tedavi grupları arasında fark saptanmadı. Sonuç olarak teorik olarak akselere fraksiyonizasyonla daha iyi lokal-bölgesel kontrol ve sağkalım sağlanması beklenirken çalışmamızda her iki grup arasında lokal kontrol ve sağkalım açısindan fark olmadığını saptadık. Ancak definitif tedavi grubunda daha yüksek tam yanıt elde ettik. Bunun tüm sonuçlara yansımamasının nedeni olgu sayısındaki yetersizlik ve gruplar arasında her ne kadar istatistiksel fark olmamasına karşın grupların birbirinin eşdeğeri olmaması olabilir. Erken ve geç komplikasyonlar yönünden fark olmaması haftada altı gün radyoterapi uygulamasinın tolerabl bir yöntemdir. Sonuç olarak lokal kontrol yada sağkalım açısından bu olgu grupları arasında belirgin bir fark olmamakla birlikte haftada altı fraksiyon uygulaması potansiyel olarak yararlı olabilecek ve tolerabl bir yöntemdir.

Standard treatment is surgery in locally advanced (Stage 111-IV) operable head and neck cancer and postoperative radiotherapy is added, if necessary. The rate of 5-year survival is reported as 40-60% with combined treatment approach in many series, however half of the cases are surgically unresectable or inoperable because of the associated diseases. In addition, the patients may not accept surgery because of the functions of the organs in head and neck region and cosmetic factors. Local control establishes the most important part of the treatment in the tumours of this region and radiotherapy, which is the most impotrant lokal treatment modality except surgery, usually becomes the main treatment modality. The efficacy of extra-standart radiotherapy administrations and I or the combination with chemotherapy to increase the success of radiotherapy are investigated. One of the modifications, which is made to increase the efficacy of radiation, is the administration of accelerated radiotherapy which aims to shorten total treatment time. Radiobiological investigations showed that, the shortening of total treatment time prevents the tumour resistance arises from accelerated repopulation. The results of accelerated radiotherapy administrations in our clinic will be reviewed in this study. 105 cases of locally advanced head and neck cancer who applied Uludag University Faculty of Medicine, Radiation Oncology Centre betwen October 1995 and December 1999 and were treated with radiotherapy definitively or postoperatively, are included this study. 38 of the cases were treated with definitive radiotherapy and 67 of them were treated with postoperative radiotherapy. The mean age of whole cases were 60 (median 62, ranges 30-83), 90 (86%) of the cases were male and 15(14%) were female. In definitive radiotherapy group, the number of cases who were treated with accelerated radiotherapy (from Monday to Saturday, 6 days a week) was 25 (66%) and the number of cases treated with conventional radiotherapy (from Monday to Friday, 5 days a week) was 13 (34%). The accelerated radiotherapy was administered 75% (50 cases) and conventional radiotherapy was administered 25% (17 cases) in postoperative radiotherapy group. The treatment was completed as the total tumour dose is to be 66-70 Gy with 1,8-2 Gy I fraction dose in definitive radiotherapy programme and the total tumour dose was 60 Gy with 1,8-2 Gy 7 fraction dose in postoperative adjuvant radiotherapy group. In the evaluation at the end of the treatment, the total response rates of 60% in the accelerated definitive radiotherapy group and 54% in conventional definitive radiotherapy group were obtained, but the difference between them was not statistically significant (p=0,490). There was local recurrence in one case (4%) in the accelerated group, 14 months after the end of the treatment, but there was no local-regional recurrence in conventional group (p=0,628). Distant metastasis in one case of each two groups was identified (p=0,573). In the evaluation, made in September 2001, it was observed that 10 ceses (40%) in accelerated group and 4 cases (31%) in conventional group were alive (p=0,423). The mean overall survival time was 21 months (median 17 months; ranges 3-55 months) in accelerated group, and 21 months (median 17 months; ranges 4-57 months) in conventional group (p=0,872). In univariate analysis with Cox regression model, tumour localization (p=0,038), Karnofsky Performance Status (KPS) (p=0,010), response to radiotherapy (p=0,000), alcohol (p=0,050), hemoglobin level at the end of the treatment (p=0,014), weight loss (p=0,049), interruption of radiotherapy (p=0,003) and skin fibrosis (p=0,004) were effective on survival. In multivariate analysis, while the radiotherapy schedule was nearly significant (p=0,052), interruption of radiotherapy (p=0,024), concomittant chemotherapy (p=0,050), presence of residual tumour after radiotherapy (p=0,046) and hemoglobin level during radiotherapy (p=0,038) were statistically significant. Local-regional recurrence occured in two of the cases (12%) in conventional group whom administrated adjuvant radiotherapy postoperatively and there were also two (4%) recurrences in accelerated group (p=0,265). Distant metastasis in one case of each two groups was identified during the follow-up period (p=0,446). In the evaluation made in September 2001, 11 of the patients (65%) in conventional group and 31 of the patients (62%) in accelerated group were alive. Mean overall survival for conventional group was found 28 months (median 23 months; ranges 4-57 months) and 28 months (median 27 months; ranges 4-54 months) (p=0,541). In univariate analyse with Cox regression model, male gender (p=0,041), adjuvant chemotherapy (p=0,031), and alcohol (p=0,016) were found significant on local control, but there were no statistically significant factors on local control in multivariate analyse. In univariate analyse on overall survival, hemoglobin level after radiotherapy (p=0,012), associated illness (p=0,023), KPS (p=0,006), adjuvant chemotherapy (p=0,012) and tumour grade (p=0,039) were found significant. The factors show statistically significance on overall survival were KPS (p=0,008), pathological stage (p=0,020), weight loss (p=0,004), interruption of radiotherapy (p=0,000), tumour localization (p=0,047), associated illness (p=0,010), adjuvant chemotherapy (p=0,000) and mucositis (p=0,006) in multivariate analyse. When all of the ceses were considered, no significant factors on distant metastasis were identified in uni- and multivariate analyses with Cox regression model. In univariate analyse on local-regional control, response to radiotherapy (p=0,050), alcohol (p=0,013) and adjuvant chemotherapy (p=0,007) were found significant while there were no significant factors in multivariate analyse. In univariate analyse on overall survival, the factors, to be found significant, were being older than 55 years of age (p=0,034), KPS (p=0,000), tumour localization (p=0,005), no operations (p=0,025), response to radiotherapy (p=0,000), hemoglobin level during radiotherapy (p=0,023), hemoglobin level after radiotherapy (p=0,035), associated illness (p=0,020), sugery which was administrated out of our university (p=0,021), duration of radiotherapy (p=0,001), adjuvant chemotherapy (p=0,001), mucositis (p=0,003), skin fibrosis (p=0,007) and interruption of radiotherapy (p=0,000). In multivariate analyse, the significant factors on overall survival were KPS (p=0,039), hemoglobin level during radiotherapy (p=0,001) and nodal stage (p=0,002). No difference for acute and late complications was identified between accelerated and conventional treatment groups. As a result, although better local control and survival were expected theoretically, no difference between the two groups in terms of local control and overal survival was observed. However a higher complete response rate was obtained in the definitive treatment group. The reason why this was not reflected in all of the results, may be the insufficient number of cases and that the groups were not equivalent though not statistically different. Observing no differences in terms of early and late complications has shown that application of radiotherapy six days a week was a tolerable method. As a conclusion, although there was no significant difference in terms of local control or overal survival between these case groups, applying fractionation six days a week could be a potentially useful and tolerable method.