Tip 2 diyabetik hastalarda rosiglitazon ile pioglitazonun insülin direnci, serum adiponektin-leptin düzeyleri üzerine etkilerinin incelenmesi

Abstract

Günümüzde epidemi boyutlarına varan diyabet, önümüzdeki yüzyılda da ciddi bir halk sağlığı sorunu olarak önemini korumaya devam edecektir. Buna yol açan en önemli faktörün obezite olduğu bilinmektedir. Obezitede insülin direnci sık rastlanılan bir durumdur ve ekzojen ve endojen insüline karşı normal biyolojik yanıtın bozulması olarak tanımlanır. Tip 2 diyabet, sıklıkla obezite ile birlikte olup insülin direnci ve β hücresi salgı kusuru birlikteliği ile karşımıza çıkmaktadır. Günümüzdeki bilgiler, yağ dokusunun bir endokrin organ olduğunu göstermektedir. Yağ dokusundan salgılanan serbest yağ asitleri ve adipositokinler (TNF-α, leptin, adiponektin gibi), obezite ve diyabet gelişiminde birçok mekanizmada rol oynamaktadır. Obez kişilerde artmış yağ kitlesine bağlı olarak dolaşan leptin düzeyleri artmıştır. Leptin hipotalamusa etki ederek iştahı azaltır ve enerji tüketimini stimüle eder. İnsanlarda dolaşan leptin düzeyleri ile beden kitle indeksi (BKi) ve vücut yağ oranı arasında pozitif korelasyon olduğu bilinmektedir. Ancak bu pozitif korelasyonun olduğu kişilerde, artmış leptin düzeylerine rağmen, yemek alımında azalma görülmemektedir. Bu durum, tip 2 diyabetik hastalardaki insülin direncine benzer şekilde, leptin direnci ile açıklanmaktadır. T ip 2 diyabet hastalarında patogenezden sorumlu en önemli mekanizma olan periferik insülin direncinin azaltılması, metabolik anormalliklerin düzelmesini sağlamaktadır. Tiazolidinedionlar (TZD) tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan, etkilerini bir nükleer reseptör olan “peroxisome proliferator activated receptor” (PPAR)’e bağlanarak gösterirler. Bu yolla periferik insülin direncini azaltırlar. Ayrıca pratikte uygulanan tedavi dozlarında serum leptin düzeylerini de düşürürler. Adiponektin, adipoz doku tarafından sentezlenen ve inflamatuar sitokinlerin salınımını inhibe eden bir peptiddir. Antiaterojenik etkisinin yanı sıra, insülin direnci üzerine olumlu etkisinin bir bölümünün PPAR-y’ya bağlanarak olduğu düşünülmektedir. İnsülin direnci olan bireylerde TZD tedavisi ile vücut ağırlığı etkilenmeden plazma adiponektin konsantrasyonlarının anlamlı olarak arttığı saptanmıştır. TZD’lar insülin direncini azaltarak iyi glisemik kontrol sağlamalarının yanısıra, serum leptin ve adiponektin düzeylerini etkileyerek ek metabolik yararlar sağlamaktadırlar. Bu konuda yapılmış olan çalışmalarda troglitazon, pioglitazon ve rosiglitazonun serum leptin, adiponektin düzeyleri ve insülin direnci üzerine etkileri incelenmiş fakat çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır. Ancak tüm çalışmalarda karşılaştırma yapılmamıştır. Bu çalışmada, TZD türevlerinden rosiglitazon ile pioglitazonun insülin direnci, serum leptin ve serum adiponektin düzeyleri üzerine etkilerinin karşılaştırmalı olarak incelenmesi planlanmıştır. Çalışmaya UÜTF İç Hastalıkları ABD, Endokrinoloji BD polikliniğine başvuran ve yeni tanı konulan tip 2 diyabetik 60 hasta alındı. Hastalar rosiglitazon, pioglitazon ve sadece tıbbi beslenme tedavisi verilen kontrol gurubu olmak üzere 3 guruba randomize edilerek toplam 12 hafta süresince izlendi. Rosiglitazon gurubunda 20, pioglitazon gurubunda 19 ve kontrol gurubunda toplam 21 hasta mevcuttu. Rosiglitazon 4 mg/gün ve pioglitazon 30 mg/gün dozlarında verildi. Hastalarda, çalışman􀃕n başında ve sonunda açlık kan şekeri (AKŞ), tokluk kan şekeri (TKŞ), hemoglobin A1c (A1c), HOMA-IR, serum lipid düzeyleri, serum adiponektin ve leptin düzeyleri değerlendirildi. Bu çalışmada, pioglitazon ve rosiglitazon tedavilerinin glisemiyi ve insülin direncini kontrol gurubuna göre anlamlı olarak iyileştirdiği saptandı. Ayrıca her iki tedavi gurubunda kontrol gurubuna göre serum adiponektin düzeylerinin anlamlı olarak yükseldiği görüldü. Sadece pioglitazon gurubunda kontrol gurubuna göre leptin düzeylerinde ve serum trigliserid düzeylerinde anlamlı azalma mevcuttu. Sonuç olarak glitazonların, iyi glisemik kontrol sağladıkları, insülin direncini azalttıkları, özellikle pioglitazonun serum lipid profilini biraz daha olumlu etkilediği söylenebilir.

Diabetes which causes epidemics at the present will continue to be an important public health problem in the next century. Sedentary life style and increase in the number of obese individuals cause an increase in the number of patients with diabetes. Type 2 diabetes is an endocrine and metabolic disorder appearing with insulin resistance and impaired 􀈕 cell secretory function. Insulin resistance, which is common in obesity, is defined as impairment in normal biologic response to exogenous and endogenous insulin. In light of our current knowledge, fat tissue may be considered to be an endocrine organ. Free fatty acids and adipocytokines (TNF- α, leptin, adiponectin) released from fat tissue are involved in many mechanisms in the development of obesity and diabetes. Circulating leptin levels are higher in obese people as a result of the increase in fat mass. Leptin causes loss of appetite and stimulates energy consumption by acting on the hypothalamus. A positive correlation has been demonstrated between circulating leptin levels and body mass index (BMI) and total body fat in humans. However, decreased food intake related with the increased leptin levels is not observed in these individuals. This is explained by leptin resistance which resembles insulin resistance observed in patients with type 2 diabetes. Many studies indicate increased leptin levels as an independent risk factor for the development of atherosclerotic heart disease. R e duction in peripheral insulin resistance, the major factor in the pathogenesis of type 2 diabetes, provides an improvement in metabolic abnormalities. Thiazolidinediones (TZD) are oral antidiabetic agents used in the management of type 2 diabetes and exert their effects by binding a nuclear receptor called peroxisome proliferator activated receptor (PPAR). TZDs show their affects by reducing peripheral insulin resistance. With their usual therapeutic doses, PPAR-y agonists TZDs have been shown to decrease leptin levels. A d i ponectin is a peptide synthesized by adipose tissue and was shown to inhibit the release of inflammatory cytokines. Apart from its antiatherogenic effects, it has been demonstrated to cause weight loss and improvement in insulin resistance. Adiponectin is highly regulated during adipocyte differentiation and it can mediate certain insulin-sensitizing effects of TZDs by binding to PPAR-y. In subjects with insulin resistance, TZD therapy has been shown to increase plasma adiponectin concentrations significantly without affecting body weight. As well as ensuring good glycemic control by reducing insulin resistance, TZDs provide additional metabolic advantages by their influence on serum leptin and adiponectin levels. Previous studies have investigated the effects of troglitazone, pioglitazone and rosiglitazone on serum leptin and adiponectin levels and insulin resistance, however, no comparison has been made. Studies on this subject are limited and their results are controversial. In this study our purpose was to comparatively examine the effects of rosiglitazon and pioglitazon on insulin resistance, serum leptin and serum adiponectin levels. R e cently diagnosed 60 patients with type 2 diabetes admitted to Endocrinology Discipline Clinics of Internal Medicine Department were included in the study. Patients were randomly divided into 3 groups, namely rosiglitazone (n=20), pioglitazone (n=19) and control group (n=21), the latter was given only medical nutrition therapy. Patients were started 30 mg/day pioglitazone, 4 mg/day rosiglitazone and patients were monitorised for 12 weeks. At the initiation and termination of the study, fasting plasma glucose (FPG), post prandial glucose (PPG), hemoglobin A1c (A1c), HOMA-IR, serum lipid levels as well as serum adiponectin and leptin levels were evaluated. P i oglitazone and rosiglitazone regimens were found to significantly improve insulin resistance and provide glycemic control compared to the control group. Serum adiponectin levels were also significantly higher in both treatment groups compared to the control group. Serum leptin and triglyceride levels were found to be significantly lower only in pioglitazone group compared to the control group.